La surveillance peut ne pas suivre le rythme des changements sur le marché du diagnostic

Les fournisseurs de soins de santé s'appuient sur une variété d'outils pour diagnostiquer les conditions et guider les décisions de traitement. Parmi les plus courants et les plus largement utilisés figurent les diagnostics in vitro (DIV), qui sont des tests cliniques qui analysent des échantillons prélevés sur le corps humain. Les patients peuvent recevoir – ou renoncer – à des soins médicaux sur la base des résultats des tests de diagnostic, ce qui rend extrêmement important la fiabilité des tests. Ces tests sont réglementés par la Food and Drug Administration en tant que dispositifs médicaux, ce qui signifie que les fabricants doivent soumettre des études confirmant la précision et l'utilité d'un test pour diagnostiquer une condition particulière avant de le mettre sur le marché. Cependant, la FDA a historiquement exempté de cette exigence tous les DIV qui sont développés et utilisés dans le même laboratoire, souvent appelés tests développés en laboratoire (LDT).

Bien que certains développeurs de tests contestent que la FDA ait compétence sur les LDT - arguant que les tests sont plus correctement considérés comme des procédures qui constituent la pratique de la médecine - l'agence soutient que ces tests sont des dispositifs et relèvent de la compétence de l'agence par le biais des amendements de 1976 sur les dispositifs médicaux. Au moment de l'adoption de ce projet de loi, les LDT étaient principalement utilisés pour les maladies rares et reposaient généralement sur une analyse et une interprétation manuelles (plutôt qu'automatisées ou basées sur un logiciel). Parce qu'ils présentaient un risque moindre, les LDT ont été exemptés des exigences réglementaires plus strictes qui s'appliquent aux autres DIV. Cependant, les LDT sont devenus de plus en plus complexes ces dernières années, poussés par les progrès technologiques qui ont rendu les analyses élaborées comme le séquençage génétique à la fois plus rapides et plus abordables.

Tout comme les DIV examinés par la FDA, les LDT sont essentiels au diagnostic et au traitement de nombreuses affections et sont un outil indispensable dans la pratique de la médecine de précision - une approche encore émergente mais très prometteuse des soins cliniques qui repose fortement sur le profilage génétique ou moléculaire de les patients. Mais alors que les LDT ont évolué, la FDA continue d'exercer relativement peu de surveillance sur eux.

Que sont les DIV commerciaux et comment sont-ils réglementés ?

Les DIV1 sont utilisés pour analyser des échantillons humains tels que le sang et la salive, soit en mesurant la concentration de substances spécifiques, ou d'analytes (tels que le sodium et le cholestérol), soit en détectant la présence ou l'absence d'un marqueur particulier ou d'un ensemble de marqueurs, tels que une mutation génétique ou une réponse immunitaire à une infection.2 Les cliniciens utilisent régulièrement les DIV pour diagnostiquer des affections, orienter les décisions de traitement et même atténuer ou prévenir une maladie future (par exemple, grâce à des tests de dépistage qui indiquent le risque qu'un patient développe une affection donnée à l'avenir ).

Depuis l'adoption des amendements sur les dispositifs médicaux de 1976, la FDA a réglementé les dispositifs médicaux, qui comprennent des produits "destinés à être utilisés dans le diagnostic de maladies ou d'autres conditions".3 En conséquence, la FDA affirme cette autorité sur les tests de diagnostic et leurs composants (tels que les réactifs , qui sont utilisés pour faciliter une réaction chimique qui permet de détecter ou de mesurer une autre substance). Dans le cadre du régime réglementaire actuel, les DIV développés pour le marché commercial sont soumis aux exigences réglementaires de la FDA visant à garantir leur innocuité et leur efficacité.

La réglementation IVD est basée sur les risques, les tests relevant de l'une des trois catégories réglementaires. Les tests sont classés dans le niveau le plus bas, la classe I, s'ils présentent relativement peu de risques pour les patients et la santé publique s'ils sont inexacts (comme un test de cholestérol). Les tests à risque modéré, tels que les tests de grossesse, sont classés dans la classe II, tandis que les tests du niveau de risque le plus élevé, la classe III, sont considérés comme présentant le plus grand risque potentiel s'ils sont inexacts (comme un test génétique utilisé pour sélectionner des thérapies contre le cancer ). Ces catégories correspondent à des niveaux croissants d'examen réglementaire, la plupart des tests de classe I - et certains de classe II - étant exemptés des exigences préalables à la commercialisation, tandis que la plupart des tests de classe II et tous les tests de classe III nécessitent une forme d'examen préalable à la commercialisation avant de pouvoir être utilisés avec les patients.

La FDA maintient deux principales voies d'examen avant commercialisation pour les tests. La voie d'approbation préalable à la commercialisation (PMA) est la plus stricte des deux, exigeant la démonstration de l'innocuité et de l'efficacité avant que le test puisse être commercialisé. Il s'agit généralement de tests de classe III qui présentent un degré de risque élevé ou de tests qui n'ont pas d'équivalent connu sur le marché. L'autre voie, connue sous le nom de notification préalable à la mise sur le marché ou voie « 510(k) » (pour la section de la loi sur les aliments, les médicaments et les cosmétiques qui la décrit), n'impose pas les mêmes exigences strictes en matière de preuves que la PMA. Il est destiné aux tests qui peuvent être décrits comme « substantiellement équivalents » à un produit déjà sur le marché, mais d'autres tests peuvent également être admissibles s'ils présentent un risque faible à modéré et que le fabricant demande à l'agence de le reclasser.4

Pour être approuvés ou autorisés par l'une ou l'autre des voies, les DIV doivent démontrer leur innocuité et leur efficacité par le biais d'une validation analytique et clinique, qui sont des normes clés pour déterminer l'exactitude d'un test. La validation analytique vise à garantir qu'un test est capable de mesurer correctement et de manière fiable un analyte particulier, tandis que la validation clinique est le processus permettant de déterminer si le test peut identifier avec précision une condition clinique particulière chez un patient donné.

Que sont les LDT et comment sont-ils réglementés ?

La principale distinction entre les DIV et les LDT examinés par la FDA est l'endroit où ils sont fabriqués : les LDT sont conçus et utilisés dans un seul laboratoire, et sont parfois appelés tests « internes ».5 Les LDT sont développés dans des installations allant des cabinets de médecins , les hôpitaux et les centres médicaux universitaires aux grandes sociétés de test.6 Bien que les LDT puissent contenir des composants identiques ou similaires aux tests approuvés par la FDA, ils doivent être développés et utilisés dans le même établissement. La FDA a toujours considéré les LDT comme présentant un risque plus faible pour les patients que la plupart des kits de test commerciaux et les a exemptés de presque toutes les exigences réglementaires en vertu de la Food, Drug, and Cosmetic Act. En tant que tel, l'agence n'examine pas ces tests pour s'assurer qu'ils sont précis et fiables, et leur nombre exact est inconnu. La déclaration à la FDA est volontaire ; il n'y a pas de registre unique de tous les laboratoires qui utilisent les LDT, de sorte que les estimations varient considérablement. Alors que la FDA a estimé que 650 laboratoires développent ces tests,7 l'American Clinical Laboratory Association a déclaré que la majorité des 11 633 laboratoires autorisés à développer et à effectuer des LDT le font.8

Dans le passé, la plupart des LDT étaient des écrans relativement simples pour des analytes uniques, ou des tests développés pour diagnostiquer des maladies rares où le manque de demande avait créé des obstacles au développement commercial des DIV. Ces tests ont été développés à petite échelle, fabriqués avec des composants légalement commercialisés pour un usage clinique, et ont généralement été interprétés par des professionnels de la santé travaillant directement avec les patients.9

Ces dernières années, les LDT ont été développés pour un plus large éventail de conditions, y compris les maladies infectieuses (telles que le papillomavirus humain, la maladie de Lyme et la coqueluche) et les cancers.10 De plus en plus, ces tests sont commercialisés à l'échelle nationale, parfois par de grands laboratoires ou entreprises, et affectent potentiellement beaucoup plus de personnes que les populations locales qui peuvent les avoir utilisées dans le passé. Les LDT peuvent être fabriqués avec des instruments et des composants non commercialisés légalement pour un usage clinique, ou s'appuyer sur des algorithmes et des logiciels complexes pour générer des résultats et des interprétations cliniques.11 Cependant, comme ces tests sont développés et utilisés au sein d'une seule entité, ils sont toujours considérés comme Les LDT, bien qu'ils soient dans de nombreux cas essentiellement similaires aux DIV commerciaux qui sont approuvés ou autorisés par la FDA, puis vendus sous forme de kits préemballés.

Il est important de noter qu'un LDT n'est pas nécessairement moins précis ou fiable que son homologue approuvé par la FDA. Certains peuvent donner des résultats aussi bons, voire meilleurs, que les tests qui sont passés par le processus d'autorisation ou d'approbation, en particulier s'ils sont effectués dans des laboratoires plus sophistiqués avec un personnel hautement qualifié, ou s'ils sont relativement simples à administrer et à interpréter.12 Cependant, cela n'est pas toujours le cas, et une fois qu'un LDT est sur le marché, il peut s'écouler beaucoup de temps avant que les problèmes soient identifiés et corrigés.13 base de résultats inexacts.

Le rôle des Centers for Medicare & Medicaid Services

La surveillance de ces LDT est principalement effectuée par le biais d'un processus de certification de laboratoire supervisé par les Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS)14. qui régit l'accréditation, l'inspection et la certification de tous les laboratoires cliniques. Pour les laboratoires qui administrent des tests qui n'ont pas reçu l'autorisation ou l'approbation de la FDA (comme les LDT), la CLIA établit un ensemble supplémentaire de normes de qualité, en mettant l'accent sur l'affirmation de la validité analytique des tests, c'est-à-dire si les tests effectués par le laboratoire détectent ou mesurer ce qu'ils ont l'intention de faire.16 Les validations analytiques sont menées dans le cadre des enquêtes de laboratoire CMS qui ont lieu tous les deux ans.17

Cependant, les normes de validité analytique dans le cadre du processus CLIA ne sont pas les mêmes que celles appliquées lors de l'examen préalable à la commercialisation par la FDA. Les auditeurs CLIA valident les tests effectués par le laboratoire pour s'assurer qu'ils mesurent avec précision, exactitude et fiabilité les analytes pertinents dans un échantillon donné. Mais leur évaluation est limitée aux conditions et à la population de patients de ce laboratoire particulier, de sorte que, contrairement à l'examen des DIV par la FDA, une détermination de la validité analytique à partir d'un audit CLIA ne peut pas être extrapolée à d'autres sites ou populations de patients.18 CLIA n'est pas non plus destiné à évaluer la validité clinique des tests effectués dans ce laboratoire - ce type de validation est laissé aux laboratoires eux-mêmes.

En plus d'assurer la surveillance des laboratoires sous CLIA, CMS peut également effectuer une évaluation distincte de tests particuliers afin de déterminer s'il remboursera les fournisseurs pour leur utilisation. En prenant ces décisions, CMS se concentre principalement sur l'évaluation de l'utilité clinique d'un test, c'est-à-dire si l'utilisation du test améliore les résultats pour le patient (une norme que la FDA n'applique pas à sa prise de décision) plutôt que sur sa validité analytique ou clinique. .

La surveillance est-elle adéquate ?

Ces dernières années, les fabricants de diagnostics, les organisations de patients, la FDA et les membres du Congrès des deux principaux partis politiques ont demandé la modernisation de la surveillance fédérale des LDT.21 Les appels à la réforme sont susceptibles d'augmenter avec les progrès continus de la technologie de diagnostic, les changements qui en résultent l'utilisation clinique des tests et leur potentiel d'affecter des milliers de patients.

En réponse aux propositions visant à accroître la surveillance de l'industrie par la FDA, des groupes représentant les domaines de la pathologie de laboratoire et clinique ont élaboré des contre-propositions axées sur la réforme de la surveillance des processus de laboratoire dans le cadre de la CLIA. Ces groupes ont toujours soutenu que toute réglementation fédérale directe des LDT constitue une réglementation injustifiée de la pratique de la médecine.22 L'American Clinical Laboratory Association a également adressé une pétition à la FDA, affirmant que les LDT ne sont pas des dispositifs médicaux, mais plutôt des services fournis par des laboratoires cliniques - une forme de « pratique médicale » que la FDA n'a pas le pouvoir de réglementer.23 Ceux qui s'opposent à un rôle plus important de la FDA soutiennent également que le CMS assure une surveillance ou que des mises à jour ciblées des réglementations CLIA fourniraient les réformes nécessaires pour s'adapter aux changements dans l'industrie et à l'utilisation de ces tests. En outre, ils soutiennent que toute réglementation fédérale supplémentaire sur les LDT imposerait un fardeau inutile aux développeurs de tests, ce qui pourrait entraver l'innovation.

Les partisans d'une plus grande surveillance de la FDA, y compris l'agence elle-même,24 ont fait valoir que les diagnostics devraient être réglementés en fonction du risque, et non du lieu où les tests sont effectués, et que l'application des mêmes exigences aux LDT que celles qui s'appliquent aux autres DIV aiderait à protéger les patients contre les dommages et créer des règles du jeu plus équitables pour les développeurs de tests.25 Les partisans d'un système de réglementation mis à jour notent que le marché du diagnostic a changé de plusieurs manières importantes au cours des dernières décennies :

• Les tests ne sont plus hyperlocalisés ou seulement pour les maladies rares. Les LDT sont développés par de grandes organisations commerciales et exécutés pour les patients de tous les États. Ces tests ont également été développés pour un large éventail de conditions et sont de plus en plus utilisés en médecine de précision pour diagnostiquer ou guider le traitement de maladies graves. Des résultats erronés ou trompeurs pourraient désormais affecter un large éventail de patients, amplifiant le potentiel de préjudice.
• Les résultats des tests peuvent être inexacts. Tous les tests de diagnostic comportent le risque de fournir des résultats inexacts. Cependant, le cadre réglementaire CLIA n'exige pas qu'un laboratoire démontre la capacité d'un LDT à diagnostiquer ou à prédire avec précision le risque d'un résultat particulier (sa validité clinique) avant que ces tests ne soient utilisés sur des patients. test sera introduit sur le marché augmente, exposant potentiellement les patients à un préjudice. Ces préjudices comprennent :
  • Des résultats faussement positifs, qui pourraient conduire les patients à poursuivre des traitements inutiles et également retarder le diagnostic en temps opportun des affections sous-jacentes.
  • Des résultats faussement négatifs, qui peuvent retarder ou empêcher les patients de recevoir un traitement approprié, laissant potentiellement la maladie ou l'affection progresser.27
• Les tests ne sont pas soumis à un examen préalable à la commercialisation. Ni la FDA ni le CMS n'examinent la validité des LDT avant qu'ils ne soient sur le marché28, et aucun organisme de réglementation n'examine leur étiquetage ou leurs allégations marketing pour s'assurer qu'ils sont étayés par des données suffisantes. Cela signifie que des tests inexacts ou peu fiables peuvent être utilisés pendant des années jusqu'à ce qu'ils soient découverts par des audits CLIA ou d'autres évaluations effectuées en interne ou par d'autres chercheurs.
• Les événements indésirables ne sont pas signalés aux organismes de réglementation. Les développeurs de LDT ne sont pas obligés d'informer la FDA des tests qu'ils utilisent, et il n'existe aucun mécanisme de notification des événements indésirables pour les LDT.29 Il est donc difficile pour la FDA d'identifier les risques émergents pour la santé publique et d'y répondre de manière appropriée.
• Le pouvoir discrétionnaire de l'application fausse le marché du diagnostic. Baser la réglementation d'un test sur l'endroit où il est produit crée des conditions de concurrence inégales entre les développeurs de LDT et les autres développeurs de DIV. Le coût de la navigation dans le processus d'approbation de la FDA limite l'incitation des développeurs à mener des recherches qui pourraient rendre un test plus précis et cliniquement significatif, et incite plutôt à commercialiser simplement les tests en tant que LDT.
• Manque de transparence. Sans surveillance de l'étiquetage des produits, les fournisseurs peuvent ne pas disposer des informations nécessaires pour interpréter correctement les résultats d'un test. Les fournisseurs peuvent également ne pas connaître les performances du test, la base des affirmations du fabricant ou même si le test a été approuvé ou autorisé par la FDA.

Compte tenu des risques croissants associés à l'utilisation généralisée des tests développés en laboratoire et de leur importance dans les soins médicaux modernes, la surveillance réglementaire doit correspondre au risque et à la complexité d'un test.

Considérations pour la réforme

Les décideurs et autres parties prenantes débattent depuis des années de la meilleure façon de réglementer les tests développés en laboratoire. Il peut être difficile de développer et de mettre en œuvre un cadre réglementaire qui équilibre de manière appropriée la protection de la sécurité des patients et la mise sur le marché de tests innovants sans retards indus. Les principes suivants peuvent aider à orienter la réforme et à garantir que ces deux objectifs sont atteints :

• Les tests devraient être réglementés en fonction de leurs caractéristiques, et non en fonction du lieu où ils sont effectués. Cela garantira que tous les tests sont soumis aux mêmes normes de qualité et de fiabilité. En outre, une voie commune vers le marché pour tous les diagnostics contribuera à promouvoir des règles du jeu équitables, ce qui encouragera les développeurs de tests à investir dans la recherche qui non seulement garantit la validité des tests, mais stimule également l'innovation sur le marché, se traduisant par de nouveaux et de meilleurs tests pour les patients qui en ont besoin.
• Les organismes de réglementation devraient être en mesure de garantir – et les prestataires et les patients devraient pouvoir avoir confiance – que tous les tests sur le marché ont été correctement évalués pour leur validité analytique et clinique. Ce sont des normes clés qui devraient être appliquées à tous les tests de diagnostic.
• Afin de prendre des décisions appropriées concernant les tests relevant de leur compétence, les régulateurs doivent à la fois avoir accès à toutes les informations nécessaires et à l'expertise scientifique requise pour évaluer correctement un test donné. Cela comprendrait l'octroi aux organismes de réglementation compétents du pouvoir de demander la liste complète des preuves à l'appui de la validité d'un test, si nécessaire. Cela exigerait également que les développeurs de tests signalent les événements indésirables lorsqu'ils se produisent.
• Cependant, le niveau de surveillance réglementaire doit être adapté au risque associé au test. S'il est peu probable qu'un résultat de test inexact ait des conséquences graves ou durables pour un patient, l'équilibre du processus d'examen devrait favoriser un accès plus large aux patients et une mise sur le marché plus rapide. Les tests à haut risque, en revanche, devraient faire l'objet d'un examen réglementaire d'autant plus poussé avant que leur utilisation ne soit approuvée.
• Les régulateurs doivent également avoir la capacité de prendre des mesures lorsqu'un test présente un risque pour la santé publique, notamment en supprimant l'utilisation du test, si nécessaire. Cette autorité d'exécution doit être clairement définie et financée de manière adéquate, sans chevauchement juridictionnel significatif entre les agences de surveillance concernées.

Conclusion

Les prestataires et les patients se fient aux tests cliniques pour éclairer leurs décisions de traitement. Mais alors que la technologie a progressé et que la façon dont les prestataires utilisent les tests de diagnostic a évolué, le cadre de surveillance est resté largement inchangé. Les DIV et les LDT jouent souvent le même rôle dans la pratique clinique, mais sont soumis à des niveaux de surveillance très différents. Cela crée des distorsions sur le marché du diagnostic, empêche les régulateurs d'avoir une compréhension complète des tests utilisés dans la pratique clinique et expose les patients à un risque accru de prendre des décisions médicales conséquentes et peut-être irréversibles sur la base de résultats de test inexacts.